作者：临床药学科 刘媛媛  儿科 季丽娜

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随着近两年儿童支原体肺炎的流行，尤其是耐药支原体的明显增加，按照传统经典的治疗药物如阿奇霉素，红霉素等大环内酯类药物难以达到预期效果时，以多西环素或米诺环素为代表的四环素类药物逐渐走进大众视线，并被家长们关注和认识。但儿童使用上述药物的安全性仍然是各方关注的重点，特别是牙齿染色的不良反应，让很多家长闻之色变。那么孩子使用多西环素或米诺环素会不会造成牙齿染色呢?本文就来详细梳理一下相关的推荐以及证据，希望能为各位家长朋友答疑解惑。

首先我们来简单了解一下四环素类药物的大家族

1948年发现的金霉素是首个四环素类抗菌药物，随后土霉素、四环素相继被分离发现，统称为第一代四环素类抗菌药物（天然四环素），也就是老一辈熟知的四环素。第二代四环素类抗菌药物为半合成，通过结构修饰提高药物的稳定性和药理活性，代表药物为多西环素和米诺环素，两药抗菌活性较四环素分别增强2-10倍及8-12倍，并避免了四环素类交叉耐药。广义的第三代新型四环素类抗菌药物包括甘氨酰环素类药物替加环素、氨甲基环素类药物奥马环素、氟环素类药物依拉环素等，新型四环素类抗菌药物减少了细菌耐药、扩大了抗菌谱、改善药物渗透性、组织分布及代谢稳定性等^[1]。

多西环素和米诺环素是指南推荐治疗儿童大环内酯类药物无反应性支原体肺炎的替代药物^[2]，两药口服吸收效果好，生物利用度可达90%以上，受食物影响小，在大多数器官和组织都能达到治疗浓度。多西环素不经肝脏代谢，主要通过在胃肠道形成螯合物消除，多达90%以非活性螯合物形式随粪便排出，肾功能不全人群无需调整剂量；米诺环素在肝脏代谢为至少6种无活性代谢产物，仅5%-12%经肾脏排泄，粪便消除占20%-35%^[1]。

关于家长们常有的疑问：

1、多西环素和米诺环素说明书为什么仅建议8岁以上儿童使用?

四环素类抗菌药物的吸收特点有关。四环素类抗菌药物对钙有高亲和力，可沉积在胎儿、新生儿和儿童的生长骨及牙齿中，导致牙齿永久性着色，牙釉质发育不全，以及可逆性骨生长抑制。儿童的恒牙在出生后开始钙化，通常在7-8岁时完成，所以目前第一代和第二代四环素类抗菌药物说明书均强调仅适用于8岁及以上儿童^[1]。   

2、8岁以下儿童可以使用多西环素和米诺环素吗？会不会造成牙齿染色呢？

目前针对8岁以下儿童的使用推荐：美国 CDC 和儿科学会推荐多西环素作为所有年龄段儿童疑似立克次体病的首选治疗方法，允许对所有年龄儿童使用疗程≤21天的多西环素^[3]。我国《四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识》2024版中推荐：现有的研究提示，多西环素的钙亲和力较低，短期使用导致牙齿染色的风险较低。因此，临床若有必要，在权衡利弊后，可在所有年龄段儿童使用，但疗程不超过21天。米诺环素治疗8岁以下患儿的用药安全性也得到了越来越多的研究证实，短期应用同样未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全等情况，必要时也可短期使用，疗程不超过21天^[1]。

2024年4月发表在《欧洲儿科杂志》的《小儿肺炎支原体肺炎治疗的挑战》里提出，四环素类药物导致牙齿变色的发展似乎取决于治疗的剂量和持续时间。据报道，短周期和有限疗程（少于 6 个疗程，每个疗程约 6 天）对儿童出生后前 5 年牙齿变色的影响可以忽略不计^[4]。

8岁以下儿童使用多西环素和米诺环素的经验

2015年美国《儿科杂志》发表题为《接受多西环素治疗疑似落基山斑疹热的儿童无可见牙齿染色》^[5]的文章，文中比较了58名8岁前（年龄范围0.2-7.9岁）接受多西环素治疗（多西环素的平均剂量为2.3 mg/kg，频率大多为每日2次，平均疗程7.3天，平均1.8个疗程）的儿童与213名未接受多西环素治疗的儿童，结果显示未能证明在8岁以下接受多西环素短期疗程的儿童中存在牙齿染色、牙釉质发育不全或牙齿颜色差异。

2016年《英国国家医学杂志》发表题为《出牙问题：多西环素可以安全地用于年幼的儿童吗？》^[6]的文章，文中显示124名年龄在4天-8.3岁之间的儿童，使用多西环素时间为1-17天，其中只有1例儿童牙齿染色可能与使用多西环素有关。推荐意见：1.在＜8岁（新生儿期以外）儿童中，使用10天多西环素导致牙齿染色的风险可以忽略不计（<1%）。2.长疗程或剂量超过2.9 mg/kg，每日两次的副作用需要进一步研究。3.关于新生儿期暴露后的牙齿不良反应的数据不足。

2017年英国《抗微生物化学药物杂志》发表题为《儿童使用多西环素后的牙齿染色》^[7]的文章，文中显示38名8岁前（年龄范围为0.6-7.9岁）接受多西环素治疗儿童，多西环素的用法用量为：前2-3天平均剂量为10mg/kg/天（剂量范围8-10mg/kg/天），之后平均剂量为5mg/kg/天（剂量范围2.5-10mg/kg/天），平均治疗时间为12.5天（治疗时间范围2-28天），结果显示在所有受试者中均未发现四环素样染色或牙釉质发育不全。

2019年美国《药物治疗年鉴别》发表题为《多西环素与儿童牙齿变色：基于安全证据的建议变更》^[8]，文中显示338名4天-8岁之间使用多西环素的患儿，剂量为每天1-10 mg/kg/天，持续治疗＜21 天的牙齿变色情况。结果发现，接受多西环素治疗的患儿和对照组之间的牙齿变色程度没有明显差异。建议多西环素，无论年龄，都可以用于短期疗程（<21天）。

2020年我国《药学服务与研究》发表题为《米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析》^[9]，文中对比33例年龄<8岁（年龄范围1-8岁）,43例年龄≥8岁接受米诺环素治疗（剂量范围0.9 mg/kg-3mg/kg,治疗时间范围2-17天）的儿童，用药后6个月均未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全等情况。建议在确保合适的剂量和疗程的前提下,用米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎安全性较高,临床可以适当选择。

那么8岁以下儿童该如何使用多西环素和米诺环素呢？

一项群体药动学模型研究结果表明，多西环素在儿童人群的药物动力学参数与成人数据相当，且2-8岁儿童和8-18岁儿童的清除率和分布容积差异没有统计学意义。因此2-8岁儿童多西环素剂量和8岁以上儿童相似，即第1天每次2.2 mg/kg，每日2次；随后每次4.4 mg/kg，每日1次或每次2.2 mg/kg，每日2次；日剂量不超过200 mg。米诺环素和多西环素药动学特征相似，米诺环素在儿童群体中的PK/PD数据缺乏，≥8岁儿童给药方案：负荷量每次4 mg/kg，最大剂量200 mg，维持量每次2 mg/kg，每日2次，单次最大剂量100 mg。8岁以下儿童亦可参考以上给药方案^[1]，疗程不超过21天。

服用多西环素和米诺环素期间需要注意什么？

服用多西环素和米诺环素期间，除了家长们担心的牙齿染色问题，还有可能会发生胃肠道相关的不良反应，家长们也要密切监测。同时口服多西环素和米诺环素滞留于食管会引起药物性食管炎、食管溃疡，建议大量喝水送服，服药后30分钟内最好避免平躺。由于皮肤组织中药物浓度高，四环素类光敏反应发生率较高，多西环素较常见，用药期间应避免直接暴露于日光，可通过穿防护衣物、使用防晒霜来减少光敏反应的发生。

根据现有研究显示，多西环素用于8岁以下儿童的推荐以及证据更多，米诺环素也得到了越来越多的研究证实，所以家长们不必过于担心。但是何时使用，如何使用，应严格听从医生的建议，避免擅自服用或治疗过程中随意停用。

参考文献：

[1]张海邻,陈瑞杰,董晓艳,等.四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识（2024年版）[J].中国实用儿科杂志,2024,39(09):641-651.

[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）. 国际流行病学传染病学杂志，2023，50(02):79-85.

[3]临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组，中华预防医学会医院感染控制分会，中国药理学会临床药理分会. 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识. 中华医学杂志，2023，103(30):2281-2296.

[4]Ding G, Zhang X, Vinturache A, van Rossum AMC, Yin Y, Zhang Y. Challenges in the treatment of pediatric Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Eur J Pediatr. 2024 Jul;183(7):3001-3011.

[5]Todd SR, Dahlgren FS, Traeger MS, Beltrán-Aguilar ED, Marianos DW, Hamilton C, McQuiston JH, Regan JJ. No visible dental staining in children treated with doxycycline for suspected Rocky Mountain Spotted Fever. J Pediatr. 2015 May;166(5):1246-51.

[6]Boast A, Curtis N, Gwee A. QUESTION 1: Teething issues: can doxycycline be safely used in young children? Arch Dis Child. 2016 Aug;101(8):772-4.

[7]Pöyhönen H, Nurmi M, Peltola V, Alaluusua S, Ruuskanen O, Lähdesmäki T. Dental staining after doxycycline use in children. J Antimicrob Chemother. 2017 Oct 1;72(10):2887-2890.

[8]Stultz JS, Eiland LS. Doxycycline and Tooth Discoloration in Children: Changing of Recommendations Based on Evidence of Safety. Ann Pharmacother. 2019 Nov;53(11):1162-1166.

[9]曾娜,王小洁,孙华君.米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析[J].药学服务与研究,2020,20(02):137-139.